分兵平定各郡县，与刘备一起围成都。至214年，刘璋投降，刘备入主益州。
诸葛亮受金五百斤，银千斤，钱五千万，锦千匹，并受任为军师将军，署左将军府事。每每刘备出兵征伐，诸葛亮便负责镇守成都，为刘备足食足兵，如汉中之战就替刘备提供资援。220年，曹丕篡汉自立。221年，群臣听到汉献帝被害的消息，劝已成为汉中王的刘备登基为帝，刘备不答应，诸葛亮用耿纯游说刘秀登基的故事劝刘备。于是刘备才答应，任诸葛亮为丞相录尚书事，假节。同年张飞逝世，诸葛亮领司隶校尉一职。
托孤
222年8月，刘备在东征夺回荆州的途中被打败，撤退至永安，诸葛亮大叹可惜法正逝去，否则
白帝托孤
必能阻止刘备东征之举。至223年2月，刘备病重，召诸葛亮到永安，与李严一起托付后事，刘备对诸葛亮说：“君才十倍曹丕，必能安国，终定大事。若嗣子可辅，辅之；如其不才，君可自取。（你的才能是曹丕的十倍，必定能够安顿国家，终可成就大事。如果嗣子（刘禅）可以辅助，便辅助他；如果他没有才干，你可以自行取度。）”诸葛亮涕泣的说：“臣敢不竭股肱之力，效忠贞之节，继之以死乎！（臣必定竭尽股肱的力量，报效忠贞的节气，直到死为止！）”刘备又要刘禅和其他儿子视诸葛亮为父。
延至4月，刘备逝世，刘禅继位，封诸葛亮为武乡侯，开设官府办公。不久，再领益州牧，政事上的大小事务，刘禅都依赖于诸葛亮，由诸葛亮决定。本来南中地区因刘备大败而乘机叛乱，诸葛亮因国家刚逝去君主，先不发兵，而派邓芝及陈震赴东吴修好。
南征
直至225年年春天，诸葛亮率军南征，临行前刘禅赐诸葛亮金鈇钺一具，曲盖一个，前后羽葆鼓吹各一部，虎贲六十人。后诸葛亮深入不毛之地（成语：不毛为今天缅甸北境八莫）讨伐雍辏А⒚匣瘢罡鹆敛扇〔尉碲盏慕ㄒ椋怨バ奈鳎却虬苡宏＇军，再七擒七纵孟获，至秋天平定所有乱事（详见诸葛亮南征）。蜀汉在南中安定并获得一定兵源补充后，经过长期积累，有了北伐的基础。
北伐
六出祁山
诸葛亮
1、建兴六年（228）春，诸葛亮事先扬声走斜谷道取郿，让赵云邓芝设疑兵吸引曹真重兵，自己率大军攻祁山（甘肃西和县西北）。陇右的南安、天水和安定三郡反魏附蜀。张郃出拒，大破马谡于街亭。诸葛亮拔西县千余家返回汉中。这是第一次出祁山。
2、同年（228）冬，诸葛亮出散关（陕西宝鸡市西南）围陈仓（宝鸡市东），粮尽而退还汉中。魏将王双来追，被斩。
3、建兴七年（229）春，诸葛亮遣陈式攻武都（甘肃省成县周边）、阴平（甘肃省文县周边）二郡。雍州刺史郭淮引兵救之，亮自出至建威（甘肃省西和县西），郭淮退。遂得二郡。
4、建兴八年（230）秋，魏军三路进攻汉中，司马懿走西城（陕西省安康县西北），张郃走子午谷，曹真走斜谷。诸葛亮驻军于城固（陕西省城固县东）、赤坂（陕西省洋县东二十里）。时大雨三十余地，魏军撤退。同年（230），诸葛亮使魏延、吴懿西入羌中，大破魏后将军费曜（瑶）、雍州刺史郭淮于阳溪（南安郡内，当在甘肃省武山西南一带）。
5、建兴九年二月，诸葛亮率大军攻祁山，始以木牛运。时曹真病重，司马懿都督关中诸将出拒。诸葛亮割麦于上邽（甘肃省天水县）。司马懿追亮至卤城（天水市与甘谷之间），掘营自守，有“畏蜀如畏虎”之讥。五月，司马懿与诸葛亮交兵，魏延等将斩获敌甲首三千级，玄铠五千领，角弩三千一百张。六月，李严因运粮不济呼亮还。张郃追亮退兵至木门，中箭身亡。此为二出祁山。
6、建兴十二年（234）二月，诸葛亮率大军出斜谷道，据武功五丈原（陕西省岐山南），屯田于渭滨。司马懿据守不出。八月，诸葛亮卒于五丈原。杨仪等率军还，有“死诸葛走生仲达”事。
这六次用兵，出祁山只有两次。第四次用兵是防守，蜀魏并未交战。
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【诸葛亮年表】
公元年龄生平及事迹
光和4年181年1岁公元一八一年农历四月十四日诸葛亮诞生于琅邪阳都（今山东沂南县）。
中平6年189年9岁诸葛亮生母章氏去世。
初平3年192年12岁诸葛亮父亲诸葛珪去世。
兴平元年194年14岁诸葛亮与弟诸葛均及妹妹由叔父诸葛玄收养，其兄诸葛瑾同继母赴江东。
兴平2年195年15岁诸葛亮叔父诸葛玄任豫章太守，他及弟妹随叔父赴豫章（现南昌）。
建安2年197年17岁诸葛玄病故。诸葛亮和弟妹移居南阳。
建安4年199年19岁诸葛亮与友人徐庶等从师水镜先生司马徽。
建安12年207年27岁刘备三顾茅庐，诸葛亮对刘备陈说“隆中对”。随即出山辅助刘备。
建安13年208年28岁诸葛亮出使东吴，说服吴主孙权抗曹。
建安14年209年29岁诸葛亮任军师中郎将。
建安16年211年31岁诸葛亮与关羽、张飞、赵云镇守荆州。
建安19年214年34岁诸葛亮留关羽守荆州，与张飞、赵云分兵与刘备会师。刘备攻占成都，诸葛亮任军师将军，署左将军府事。
建安20年215年35岁诸葛亮整顿巴蜀内政。
建安23年218年38岁诸葛亮留守巴蜀，供应在汉中作战的刘备。
蜀章武元年221年41岁刘备称帝，国号“汉”，史称蜀汉或蜀。诸葛亮任丞相。
蜀建兴元年223年43岁刘备兵败白帝城，永安托孤于诸葛亮。刘备死，刘禅即位，封诸葛亮为武乡侯，领益州牧。
蜀建兴2年224年44岁诸葛亮调整巴蜀内政。
蜀建兴3年225年45岁诸葛亮率军南征，平定南蛮。
蜀建兴5年227年47岁诸葛亮上《出师表》，屯兵汉中，即日北伐。
蜀建兴6年228年48岁北伐失街亭，诸葛亮斩马谡，自贬为右将军，行丞相事。
蜀建兴7年229年49岁诸葛亮再次北伐，夺取武都、阴平，恢复丞相职位。
蜀建兴8年230年50岁诸葛亮再次北伐。
蜀建兴9年231年51岁诸葛亮北伐攻祁山，大败魏军，在木门伏杀魏名将张郃。
蜀建兴11年233年53岁诸葛亮在斜谷修造邸阁，屯集粮食。
蜀建兴12年234年54岁诸葛亮于再次北伐，因积劳成疾病故五丈原。
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【历史评价】
陈寿《三国志》：诸葛亮之为相国也，抚百姓，示仪轨，约官职，从权制，开诚心，布公道；尽忠益时者虽仇必赏，犯法怠慢者虽亲必罚，服罪输情者虽重必释，游辞巧饰者虽轻必戮；善无微而不赏，恶无纤而不贬；庶事精练，物理其本，循名责实，虚伪不齿；终于邦域之内，咸畏而爱之，刑政虽峻而无怨者，以其用心平而劝戒明也。可谓识治之良才，管、萧之亚匹矣。然连年动众，未能成功，盖应变将略，非其所长欤！
《袁子》：行法严而国人悦服，用民尽其力而下不怨。及其兵出入如宾，行不寇，刍荛者不猎，如在国中。其用兵也，止如山，进退如风，兵出之日，天下震动，而人心不忧。亮死至今数十年，国人歌思，如周人之思召公也，孔子曰“雍也可使南面”，诸葛亮有焉。
刘备：“孤之有孔明，犹鱼之有水也。愿诸君勿复言。”“君才十倍曹丕，必能安国，终定大事。若嗣子可辅，辅之；如其不才，君可自取。”
司马徽：“儒生俗士，岂识时务？识时务者在乎俊杰。此间自有伏龙、凤雏。”
孟获：“公，天威也，南人不复反矣。”
贾诩：“诸葛亮善治国。”
刘晔：“诸葛亮明于治而为相。”
徐庶：“此人可就见，不可屈致也。将军宜枉驾顾之。”“诸葛孔明者，卧龙也”
张裔：“公赏不遗远，罚不阿近，爵不可以无功取，刑不可以贵势免，此贤愚之所以佥忘其身者也。”
杨洪：“西土咸服诸葛亮能尽时人之器用也。”
马良：“尊兄应期赞世，配业光国，魄兆远矣。夫变用雅虑，审贵垂明，于以简才，宜适其时。若乃和光悦远，迈德天壤，使时闭于听，世服于道，齐高妙之音，正郑、卫之声，并利于事，无相夺伦，此乃管弦之至，牙、旷之调也。”
樊建：“闻恶必改，而不矜过，赏罚之信诅感神明。”
张温：“然诸葛亮达见计数，必知神虑屈申之宜，加受朝廷天覆之惠，推亮之心，必无疑贰。”
司马懿：“真乃天下奇才也！”
杨戏的《季汉辅臣赞》中赞诸葛丞相：“忠武英高，献策江滨，攀吴连蜀，权我世真。受遗阿衡，整武齐文，敷陈德教，理物移风，贤愚竞心，佥忘其身。诞静邦内，四裔以绥，屡临敌庭，实耀其威，研精大国，恨于未夷。”
习隆、向充：“况亮德范遐迩，勋盖季世。”
司马炎：“善哉，使我得此人以自辅，岂有今日之劳乎！”
傅干：“诸葛亮达治知变，正而有谋，而为之相。”
郭冲：“金城郭冲以为亮权智英略，有逾管﹑晏，功业未济，论者惑焉，条亮五事隐没不闻于世者，宝等亦不能复难。扶风王慨然善冲。”
刘禅下诏：“街亭之役，咎由马谡，而君引愆，深自贬抑，重违君意，听顺所守。前年耀师，馘斩王双；今岁爰征，郭淮遁走；降集氐、羌，兴复二郡，威镇凶暴，功勋显然。方今天下骚扰，元恶未枭，君受大任，干国之重，而久自挹损，非所以光扬洪烈矣。今复君丞相，君其勿辞。”“惟君体资文武，明睿笃诚，受遗托孤，匡辅朕躬，继绝兴微，志存靖乱；爰整六师，无岁不征，神武赫然，威镇八荒，将建殊功于季汉，参伊、周之巨勋。如何不吊，事临垂克，遘疾陨丧！朕用伤悼，肝心若裂。夫崇德序功，纪行命谥，所以光昭将来，刊载不朽。今使使持节左中郎将杜琼，赠君丞相武乡侯印绶，谥君为忠武侯。魂而有灵，嘉兹宠荣。呜呼哀哉！呜呼哀哉！”
后人对诸葛亮的忠诚、事迹大加赞扬，如：
清朝康熙帝：“诸葛亮云：鞠躬尽瘁，死而后已。为人臣者，惟诸葛亮能如此耳。”
唐代孙樵：“武侯死殆五百载，迄今梁汉之民，歌道遗烈，庙而祭者如在，其爱于民如此而久也。”
西晋梅陶赞陶侃：“机神明鉴似魏武，忠顺勤劳如孔明。”
东晋常璩：“治国以礼民无怨声，不滥用私刑，没尚有余泣。”
隋朝王通：“若诸葛亮不死，则礼乐大兴。”
《唐文粹》中记录了尚驰在《诸葛武侯庙碑铭序》所说：“至令官书庙食，成不刊之典，一山之内，每有风行草动，状带威神，若岁大旱，邦人祷之，能为云为雨，是谓存与没人皆福利，生死古今一也。死而不朽，反贵于生。”另一篇吕温的《诸葛武侯庙记》说：“大勋未集，天夺其魄。至诚无忘，炳在日月，烈气不散。长为雷雨。”
唐朝著名诗人杜甫曾对诸葛亮的事迹甚为欣赏，曾作过数首诗关于诸葛亮，包括《蜀相》（当中有两首同名蜀相）、《咏怀古迹其四》、《诸葛孔明》、《八阵图》、《古柏行》、《武侯庙》、《诸葛庙》、《阁夜》。当中《蜀相》中“三顾频烦天下计，两朝开济老臣心。出师未捷身先死，长使英雄泪满襟”，亦成为日后讲述诸葛亮一生的名句。
其他诗人亦有作过不少诗词赞赏诸葛亮，如唐代大诗人李白的《读诸葛武侯传书怀，赠长安崔少府叔封昆季》、宋朝政治家文学家王安石的《诸葛武侯》、明朝文学家杨慎的《武侯祠》、近代历史学家郭沫若的《蜀道奇》，还有近代政治家董必武、陆定一等。
毛泽东评论说：“其始误于隆中对，千里之遥而二分兵力。其终则关羽、刘备、诸葛亮三分兵力，安得不败。”前一句的意思是诸葛亮的战略不妥，荆州离益州千里之遥，两地分兵的做法必然让蜀汉失去兵力上的优势。后一句“三分兵力”指的是关羽之镇守荆州、刘备之进攻东吴、诸葛亮之北伐中原，“三分兵力”的历史事实最终导致蜀汉元气大伤，失去的统一中国的基础。然而亦有人不同意毛泽东的分析，隆中对本是希望以“利尽南海”的全个荆州支持荆州军北伐，再加上益州进行钳形战略，但后来刘备未能达到，亦因南郡之失，才令关羽失去在襄樊之战中的优势，而非为二分兵力之果。另一方面，对于失街亭、斩马谡的历史事件，毛泽东曾评点道：“初战亮宜自临阵。”认为当时诸葛亮应亲率大军挺进、临阵调度，不应分散兵力、委责于人。
成都武侯祠诸葛亮殿悬挂的攻心联，为清朝学者赵藩所作。此联曾引起毛泽东等的重视，其内容是：
“能攻心则反侧自消，从古知兵非好战；
不审势即宽严皆误，后来治蜀要深思。”
中华民国国父孙中山在三民主义之民权主义中称赞诸葛亮：“诸葛亮很有�